40年传奇！从今年IPO的生物技术公司看基因疗法行业变迁
来源：药智网
辛铃
现在，人们普遍认为生物技术起源于年，当时StanleyN.Cohen和HerbertBoyer报告，他们已经将大肠杆菌进行了工程化，用来整合和表达重组DNA。而仅仅七年后，也就是年，美国华尔街就见证了首家生物技术公司的首次公开募股（IPO），那就是基因泰克（Genentech），而当时拥有产品不过是重组人胰岛素。在那次IPO中，基因泰克筹集了万美元，在年相当于约1.12亿美元。虽然对于今天的生物技术IPO来说，这并不引人注目。但在当时，这是一个惊人的数字，似乎也预示了基因技术将引导生物制药领域的价值。
40年后的今天，医疗保健业已经被蓬勃发展的基因技术和商业化营销彻底改变，处方重组蛋白或抗体再正常不过，医保和患者为那些一次性的基因疗法支付数万或数十万美元也不是什么不可能的事情。近年来出现并改变了这一医疗格局的基因技术包括免疫治疗、CRISPR-Cas9基因编辑和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，同时从实验室直接到商业化的技术平台也正在逐渐成熟。
年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了首个针对特定疾病相关基因突变的直接给药基因疗法。这种来自罗氏旗下SparkTherapeutics的产品Luxturna使用了腺相关病*（AAV）作为载体，向视网膜细胞传递RPE65基因的功能副本，用以治疗遗传性失明。这一进展与合成胰岛素的出现一样，对医学产生了变革性的影响。以下我们就从三家近期IPO的基因疗法公司看一看基因技术的最新进展和发展趋势。
载体递送难题被解决
听力障碍治疗一直是药物研发人员的一个挑战，耳朵是一个封闭的空间，药物在其中很容易破坏敏感结构，因此药物递送是很大的挑战。而为听力损失患者开发基因疗法的公司Akouos正在设计一种基因疗法，可以一次性给药，并提供终身受益。这家公司近期成功完成IPO，募集的价格约为基因泰克（1.12亿美元）的两倍。
Akouos已经开发出一种微创给药方法，可以将AAV载体的基因疗法直接送到内耳。这种方法的目的是确保基因治疗分布在整个耳蜗的长度上，并且可以针对听力所需的适当细胞类型。Akouos拥有insilico设计的AAV载体（称为元祖AAV载体）的独家许可，可以高效地将目标细胞转化到耳蜗中。（图片来源：Akouos）
Akouos联合创始人兼总裁MannySimons博士表示，“我们已经开发出一种新的输送方法，是一种外科医生可以使用的设备，让载体进入内耳液体空间。这种载体能够以高于自然产生的AAV速率转化内耳细胞，并且在相较的基因表达水平下使用更低的剂量。这一点很重要，因为内耳是一个固定体积的空间，在这个空间里，你可以放入多少载体是有上限的。这在基因和其他形式的听力损失中开辟了一个全新的靶标领域，而以前人们认为AAV是无法做到的。”
Akouos设计了针对遗传性和非遗传性听力障碍的研究计划，其主导项目旨在恢复耳蜗素基因（OTOF）的功能，因为OTOF的突变会干扰耳朵的感觉细胞释放神经递质以激活听觉神经元的能力。年，该公司已发布该项目的临床前数据，并正在与美国FDA合作开展人体临床试验。此外，Akouos还有使用AAV载体针对前庭神经鞘瘤（一种非遗传性疾病）的基因疗法。对于这种疾病，基因有效载体的设计是为了让内耳的细胞产生一种蛋白质，这种蛋白质可以抑制肿瘤的生长，理想情况下可以让患者避免手术。
基因疗法的制造业转移
投资分析机构SVBLeerink高级研究分析师ManiForoohar医学博士指出，“基因疗法开发中的制造挑战可能比小分子药物更为艰巨。基因治疗早期数据的临床预测性相当强，因此针对这种疗法的注意力和焦点就从临床数据转移到了生产质量和制造过程，而制造的重要性在传统小分子药物中所占的比例则小得多。”
因此，一些基因疗法公司会选择与制作能力强的公司合作。PassageBio就是一家利用制造专业知识将基因治疗产品推向市场的公司，其已经获得授权17个中枢神经系统（CNS）单基因疾病的项目，其中六个项目将进一步推进，主要针对GM1神经节苷脂病、Krabbe病（亦称为婴儿家族性弥漫性硬化）、额颞部痴呆和肌萎缩侧索硬化症。而凭借这些项目的优势，PassageBio今年IPO募集到了2.亿美元。
PassageBio的专业领域为载体选择，载体的重要功能是具有优越的靶向性，可增加对特定细胞的靶向性，从而可以提高疗效和安全性。同时，载体应避免中和抗体。
尽管基因疗法仍然是一种新的疗法，但PassageBio已经设想基因疗法未来成为多种疾病治疗的常规选择，尤其是恶性肿瘤和罕见疾病。如果要治疗所有疾病，那么基因疗法就需要与基因编辑技术结合起来，通过非常具体的靶向治疗，甚至抑制已有的蛋白质，以共同发挥作用。这种前景还有很长的路要走，但是跨公司、跨学术机构之间的基础工作目前已经开始了。
研发新方向：非病*性基因疗法
随着诺华Zolgensma、罗氏Luxturna获批上市，AAV基因疗法受到追捧，而关于病*载体的基因疗法人们已经