年4月25日，浙江大学遗传学研究所管敏鑫教授课题组在国际权威学术期刊《人类分子遗传学》（HumanMolecularGenetics）在线发表聋相关基因编辑结合干细胞技术的最新研究成果，该研究通过CRISPR/Cas9基因编辑技术对线粒体修饰基因突变进行遗传矫正，在内耳毛细胞样细胞中实现听觉功能重塑，为耳聋的基因治疗带来“新的曙光”，是领域内的重要突破。
研究简介：
耳聋是人类常见的感官缺陷疾病之一，可因遗传和环境及其相互作用等多种因素导致。管敏鑫教授自年开始，一直从事母系遗传性和药物性耳聋致病机制和临床转化研究，首次阐明了线粒体12SrRNAAG、CT突变是中国人群药物性耳聋的主要分子致病基础，携带该类突变的易感人群会对氨基糖苷类药物超敏感而在用药后致聋，破解了长期来困扰医学界的“一针致聋”之谜，通过分子诊断、知识宣教、用药指南和遗传咨询等方式，累计使近百万名未发病的母系成员（包括孕期母亲和新生儿）直接受益，有效地降低了耳聋的发生率，相关成果曾获国家科技进步奖二等奖，已在AmJHumGenet、NucleicAcidsRes等国际权威学术期刊发表相关论文80余篇。
携带m.AG突变的部分家系成员，在未使用氨基糖苷类药物时也会有耳聋表型。管教授团队进一步研究中鉴定了影响母系遗传聋病发生的3个核修饰基因（TRMU、MTO1、GTPBP3），提出核修饰基因突变与m.AG突变协同作用导致遗传感音神经性聋的“双重打击”的新机制，揭示了耳聋患者的遗传异质性机理。由于线粒体基因突变动物模型的缺失，该机制的组织特异性尚待阐明。该研究通过患者源细胞重编程为iPSC，定向诱导分化为内耳毛细胞样细胞，发现携带双突变时细胞毛束结构和电生理等功能异常，而利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将核修饰基因突变矫正成为野生型后，诱导获得的细胞毛束结构和电生理等功能得到重塑。该研究从组织特异性角度，阐明了核修饰基因TRMU突变与m.AG突变协同作用导致遗传感音神经性聋的分子机制，在内耳毛细胞样细胞中实现了听觉功能重塑，为耳聋的基因治疗带来“新的曙光”，是领域内的重要突破。
论文简析
线粒体与能量代谢在听觉器官发育和毛细胞行使功能中起重要作用。人耳由外耳、中耳和内耳组成，内耳主要包括耳蜗、前庭和半规管等，毛细胞分布于耳蜗螺旋器（Corti器）的基底膜上，负责接受声波的机械振动，再由听神经（蜗神经）传至大脑，从而产生听觉。声电转导的具体过程为，盖膜运动引起毛细胞静纤毛弯曲，离子通道开放，K+顺着电压梯度进入毛细胞，引起毛细胞去极化并释放化学递质，经突触兴奋听神经细胞。因此，内耳中的毛细胞是听觉功能实现的核心细胞之一。
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